Sharp R-120DW Bedienungsanleitung Seite 128
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- Inhaltsverzeichnis
- LESEZEICHEN
Bewertet. / 5. Basierend auf Kundenbewertungen
7 Potential von GSK3-Inhibitoren in der Therapie von Morbus Alzheimer
104
sowie der Tau-Gesamtgehalt identifiziert. Eine Senkung der Enzymaktivität zeigt sich
in der Abnahme der Phosphoepitope.
Bei den Verbindungen
180 und 181 konnte eine deutliche Hemmung der Tau-
Phosphorylierung festgestellt werden. Die Substanzen
183 und 190 weisen einen
geringeren AD2/Tau-Quotienten auf. Eine deutliche Steigerung der Phosphorylierung
tritt dagegen vor allem bei
187 auf.
Der Effekt auf die Tau-Aktivität des Hefezellen-Assays ist teilweise nicht identisch mit
den Ergebnissen aus den N2a-Tau4R-EGFP-Versuchen. Substanz
182
beispielsweise zeigt die beste Hemmwirkung in den N2a-Zellen. In den Hefezellen
dagegen konnte nur eine leichte Abnahme des AD2-Gehaltes registriert werden.
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
DM
S
O
B
Sc2
9
31
BSc
2
97
3
BSc
2
97
4
BSc2979
B
Sc2
9
80
BSc
2
981
BSc
2
982
BSc2983
B
S
c
2
98
6
B
S
c
2
98
7
BSc
2
988
BSc2989
Tau-5
AD2
AT100
DMSO 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191
Gehalt [%]
Abbildung 7.8. Graphische Auswertung des Hefezellen-Assays. Substanzkonzentration: 100 µM.
Mittels Western Blotting wurden die Phosphoepitope AD2 und AT100 sowie der Taugesamtgehalt
identifiziert. Eine Senkung der Enzymaktivität zeigt sich in der Abnahme der Phosphoepitope im
Vergleich zu einer DMSO-Lösung.
7.5 Zusammenfassung & Ausblick
Keine der synthetisierten Verbindungen 180-191 ist in der Lage, die Aβ-Bildung zu
verringern und gleichzeitig die Tau-Phosphorylierung zu unterdrücken.
Die zur Identifizierung der Tau-Aktivität eingesetzten Assays zeigen unterschiedliche
Ergebnisse. Zusammenfassend kann allerdings gesagt werden, dass die Substanzen
- Danksagung 3
- Inhaltsverzeichnis 5
- 11 EXPERIMENTELLER TEIL 163 8
- 12 LITERATURVERZEICHNIS 294 14
- Abbildungsverzeichnis 15
- Verzeichnis der Schemata 18
- Verzeichnis der Tabellen 19
- Abkürzungen und Akronyme 20
- Verzeichnis der Aminosäuren 23
- 1.3 Risikofaktoren 29
- 1.5.1 Der APP-Metabolismus 33
- 1.5.2 Aspartylproteasen 37
- 1-Aktivität (IC 45
- 1. Es konnten keinerlei 45
- [119,120] 52
- [130-132] 54
- [133-137] 54
- [139,140] 54
- [141-143] 54
- [136,137] 55
- Reduzierende Bedingungen 56
- Oxidierende Bedingungen 56
- [146,147] 57
- Superoxid↑ 63
- [180,181] 64
- 2 Wirkstoffdesign 65
- [186,187] 69
- [189,190] 69
- [194,195] 71
- [196,197] 72
- 2.4 Pharmakokinetik 74
- [209,210] 75
- Inhibitoren 80
- [224-229] 84
- [228,230] 84
- [233-235] 91
- Akzeptor 96
- Emission 97
- Anregung 97
- 1 bilden. Für 101
- 1. Zur Verfügung 102
- Asparaginsäureaktivierung 103
- Terminus 107
- 5.3 Synthese 108
- Sekretase-Inhibitors 115
- 6.2 Syntheseplan 116
- 6.3 Synthese 118
- 7.1 Einleitung 120
- 7.3 Synthese 122
- 7.4 Biologische Aktivität 124
- Aβ-Gehalt [%] 125
- (% control ± SD) 126
- = cell death 127
- Gehalt [%] 128
- 200-203 geschehen ist 130
- 8.1 Einleitung 131
- Screening mit CATALYST 132
- Screening 134
- 8.3 Algorithmen in CATALYST 136
- Poling-Funktion genannt 140
- 5.3)MAlog()Alog( > 143
- 1. Generation der 144
- 5.3)MAlog()Alog( >− 146
- -feature 148
- 9.1 Einleitung 155
- 235), bei denen in ersten 156
- 256 ins Auge gefasst. Sie 156
- 9.3 Synthese 159
- Ausbeuten 160
- 370 (Schema 169
- 9.4 Biologische Aktivität 173
- 10 Zusammenfassung 182
- 10.3 γ-Sekretase-Inhibitoren 184
- 10.4 Inhibition von GSK3β 185
- 10.5 Tau-Inhibitoren 186
- 11 Experimenteller Teil 187
- Bromacetamide 86-89 189
- N HCl-Lsg 190
- Tetramsäuren 43-85 196
- Tetronsäuren 95-100 223
- N HCl-Lsg. (3 x 30 237
- 11.9 Synthese von DAPT (13) 243
- Derivate 149-153 245
- N HCl-Lsg. (3 x 30 mL), 0.1N 246
- DAPT-Derivats 152 250
- N HCl-Lsg. (3 x 10 mL) 253
- N HCl-Lsg. (3 x 20 253
- 200-203 255
- 346/347 297
- 12 Literaturverzeichnis 318
- Lebenslauf 329
- Veröffentlichungen 331
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