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3 Aufgabenstellung

an γ-Sekretase-Inhibitoren verursachen infolge der Unterbrechung des Notch-Signals

verschiedene schädliche Effekte bei Mäusen, die ernste Bedenken gegen diese

potentielle Therapiemöglichkeit aufkommen lassen. Die Identifizierung von

Substanzen, die eine γ-Sekretase-Aktivität so modulieren, dass die Aβ-Produktion

blockiert wird, ohne die Teilung von Notch zu beeinflussen, ließ die γ-Sekretase-

Inhibition allerdings wieder zu einem lukrativen target in der Alzheimerforschung

werden.

Ein Problem bei der Entwicklung von neuen γ-Sekretase-Wirkstoffen ist die nicht

geklärte dreidimensionale Struktur des Enzyms. Es wird angenommen, dass die γ-

Sekretase aus einem hochmolekularen Komplex aus den Proteinen Presenilin 1 und

2, PEN-2, APH-1 und Nicastrin besteht, wobei sich das aktive Zentrum

wahrscheinlich im Presenilin befindet. Eine Kristallstrukturanalyse konnte allerdings

durch fehlgeschlagene Co-Kristallisation bislang nicht durchgeführt werden, weshalb

insbesondere an der Lokalisierung des aktiven Zentrums letzte Zweifel bestehen.

In einem Projekt dieser Arbeit wurde die Synthese von reversiblen γ-Sekretase-

Inhibitoren entworfen. Unter Verwendung solcher Verbindungen ist man in der Lage,

die Funktion und den Aufbau der γ-Sekretase besser zu verstehen. Von großem

Interesse in diesem Zusammenhang ist außerdem die Identifizierung von γ-

Sekretase-Modulatoren, welche als potentielle Leitstrukturen in der

Wirkstoffentwicklung von großem Nutzen sein könnten.

Neben der Amyloid-Kaskaden-Theorie ist die Tau-Hypothese weit verbreitet, um die

Ursachen von Morbus Alzheimer zu erklären. Anhänger dieser These sehen das

entscheidende Ereignis in der Bildung der Fibrillenbündel und der damit

verbundenen Zerstörung des Cytoskeletts. Die Fibrillen bestehen aus dem mit den

Mikrotubuli assoziierten Protein Tau. Es wird angenommen, dass die Bindung des

Tau-Proteins an die Mikrotubuli das Cytoskelett der Zelle stabilisiert. Im Verlauf der

Alzheimer-Demenz wird Tau jedoch hyperphosphoryliert, verliert dadurch seine

Bindungsfähigkeit an die Mikrotubuli und bildet stattdessen filamentförmige

Aggregate im Zellkörper. Das Cytoskelett bricht letztendlich durch die fehlende

Stabilisierung des Tau-Proteins zusammen.

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Ein Ziel der vorliegenden Dissertation besteht darin, mittels ligandenbasiertem Drug

Design eine nicht-peptidische Leitstruktur für die Inhibition der Tau-Aggregation zu

identifizieren. Durch Synthese und Optimierung eines solchen Antagonisten besteht

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