Sharp R-120DW Bedienungsanleitung PDF herunterladen (Seite 184)

10 Zusammenfassung

160

entwickelten potentiellen Wirkstoffen, dass es sich um eine nicht-peptidische

Leitstruktur handelt. Diese haben prinzipiell ein besseres pharmakologisches Profil

als peptidische Inhibitoren, gerade dann, wenn es darum geht die Blut-Hirn-Schranke

zu überwinden. Die ermittelten Aktivitäten der hergestellten Substanzen sind

allerdings noch nicht gut genug, um die entsprechenden Verbindungen als potentielle

Wirkstoffkandidaten anzusehen. Als Ausgangspunkt für eine weitere Verbesserung

können sie allerdings hilfreiche Informationen liefern.

10.3 γ-Sekretase-Inhibitoren

Ein weiterer Ansatzpunkt, um den Verlauf der Alzheimerkrankheit zu stoppen, wird

mit dem Blockieren der sehr komplexen γ-Sekretase verfolgt. Die γ-Sekretase

schneidet das APP bemerkenswerterweise mitten in der Zellmembran. Sie zählt

deshalb zu einer neuen Proteaseklasse, welche offenbar mittels eines besonderen

chemischen Mechanismus innerhalb von Zellmembranen tätig ist. Verschiedene

Experimente deuten darauf hin, dass die γ-Sekretase, genau wie die β-Sekretase,

zur Familie der Aspartylproteasen zählt. Eine Röntgenstrukturanalyse blieb allerdings

bislang versagt, weshalb die genaue Struktur des Enzyms, speziell der aktiven

„Tasche", fehlt. Es scheint heute als erwiesen, dass dieser aus den Proteinen

Presenilin1 oder 2, Nicastrin, Aph-2 und PEN-2 besteht. Auf den Presenilinen wird

das aktive Zentrum vermutet, diese allein sind allerdings nicht ausreichend für eine

enzymatische Aktivität. Die Einführung säurelabiler Gruppen an verschiedenen

Positionen eines bekannten γ-Sekretase-Inhibitor-Rückgrates, sollte neue

Erkenntnisse über die Bindungsverhältnisse zwischen Enzym und Hemmstoff liefern.

Die angestrebten Ergebnisse blieben allerdings ohne Erfolg. Die Identifizierung

neuer γ-Sekretase-Antagonisten kann aber für weitere Ansätze sinnvoll verwendet

werden.

Unklar bleibt bis heute die Frage, wo im sekretorischen Transportweg die

vollständige Reifung des aktiven γ-Sekretase-Komplexes stattfindet. Vieles deutet

darauf hin, dass die einzelnen Bestandteile solange im ER verweilen, wie der

Komplex noch nicht komplett entwickelt ist. Erst nach einer vollständigen

Zusammenlagerung der Komponenten, der Endoproteolyse des PS und der

Konformationsänderung des Nicastrins scheint das Protein-Quartett das ER zu

verlassen und zu seinem Wirkungsort transportiert zu werden. Weitere Unklarheiten

1 2 ... 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 ... 332 333

Keine Kommentare

Sharp R-120DW Bedienungsanleitung Seite 184