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1 Alzheimersche Krankheit

1.6.2 Oxidativer Stress, Calcium-Homöostase und Zelltod

Die Mechanismen zur Bildung der Neurofibrillären Bündel und der Aβ-Plaques

werden immer besser verstanden. Die Konsequenzen dieser Ablagerungen für den

Krankheitsverlauf können allerdings noch nicht mit absoluter Klarheit aufgezeigt

werden.

Erhöhter oxidativer Stress, also die unkontrollierte Produktion von hoch reaktiven

Sauerstoffradikalen, und ein fehlerhafter Energiestoffwechsel der Zelle sind

Merkmale einer ganzen Reihe von altersbedingten Krankheiten. Gerade in der

Umgebung von Plaques und Neurofibrillären Bündeln zeigen Gehirnzellen von

Alzheimerpatienten unnormal hohe Mengen an oxidativ veränderten Proteinen,

Lipiden und DNA, weshalb ein direkter Zusammenhang offensichtlich erscheint.

[169]

Infolgedessen wurden verschiedenste Möglichkeiten, wie Aβ oder die redoxaktiven

Metalle Fe

und Cu

, als Quellen für den oxidativen Stress untersucht.

[25,169,170]

Während des Aggregationsprozesses bildet Aβ durch unterstützende Einwirkung von

und Cu

Wasserstoffperoxid,

[24,171]

ein hochreaktives Zellgift, welches zur

Lipidperoxidation beiträgt. Es kommt zur Bildung von 4-Hydroxynonenal (4HNE),

einem neurotoxischen Aldehyd, welches die Modifizierung bzw. Zerstörung einiger

Membranproteine einleitet und Proteinaggregationen auslöst.

[172]

Aβ kann außerdem

die Elektronentransportkette der Mitochondrien schwächen. Es kommt zu einer

Verminderung der ATP-Produktion und zur Bildung von Superoxidionen, welche

durch die Wirkung der Superoxid-Dismutase in Wasserstoffperoxid überführt werden.

Durch Interaktion mit Fe

- und Cu

-Ionen entstehen Hydroxylradikale, die zur

Dysfunktion des Endoplasmatischen Retikulums (ER) beitragen. Superoxid

interagiert zusätzlich mit Stickstoffmonoxid und erzeugt Peroxynitrit, welches den

„Mitochondrien-Stress“ erhöht (Abb. 1.18).

Ein gestörter Energiestoffwechsel konnte in „Gehirn-Imaging-Studien“ von lebenden

Alzheimerpatienten nachgewiesen werden.

[173]

In transgenen Mäusen wurde

außerdem ein erniedrigter Glucosestoffwechsel in Verbindung mit einer erhöhten

Menge von Aβ festgestellt.

[24,174]

Weiterhin hat sich gezeigt, dass die hypoxische (auf

Sauerstoffmangel beruhende) Toleranz in APP mutierten Mausmodellen erniedrigt

ist, weshalb eine frühe Rolle des gestörten Energiemetabolismus als pathogene

Folge der abnormalen APP-Prozessierung angenommen wird.

[175]

Der durch Aβ ausgelöste oxidative Stress hat außer den beschriebenen

Auswirkungen des Energiestoffwechsels drastische Folgen für das

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