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1 Alzheimersche Krankheit

1.6.1 Die Rolle von GSK3β in der Pathologie der Alzheimer-Demenz

GSK3 nimmt Einfluss auf das Entstehen verschiedenster Krankheiten (z.B.

Diabetes,

[154]

Krebs,

[155]

Schizophrenie,

[156]

wie durch die Vielzahl der natürlichen

Substrate nicht verwunderlich erscheint. Als regulierende Kinase ist GSK3β auch in

die Entstehung der intrazellulären Neurofibrillären Bündel und der extrazellulären Aβ-

Plaques, der beiden Kennzeichen der AD, involviert.

Auch wenn die Hyperphosphorylierung beim Entstehen der AD kontrovers diskutiert

wird, so kann mit Sicherheit gesagt werden, dass hyperphosphoryliertes Tau eine

verringerte Affinität zu den Mikrotubuli besitzt, sich von diesen ablöst, und somit nach

der Tau-Hypothese entscheidenden Einfluss auf den Krankheitsverlauf nimmt.

Tau besitzt in seiner längsten Form 17 Ser/Thr-Pro-Sequenzen, von welchen die

meisten in der pathogenen Form, der Neurofibrillären Bündel, phosphoryliert

auftreten. Es konnte gezeigt werden, dass mindestens 12 dieser Stellen von GSK3

phosphoryliert werden können,

[157-160]

allerdings wird die Phosphorylierung von Tau

durch andere Kinasen, wahrscheinlich CDK5, initiiert. Nur wenn ein Ser/Thr-Rest im

Abstand von vier Aminosäuren zu einem bereits phosphorylierten Ser/Thr-Rest

lokalisiert, kann GSK seine Wirkung ausüben. Bislang konnte in Tiermodellen von

Tauopathien noch nicht eindeutig belegt werden, ob eine Inhibition von GSK3 die

Neurodegeneration verhindert oder hemmt.

[154]

In Versuchen von transgenen

Mäusen, die Tau überexprimieren, zeigt sich allerdings, dass Tau

hyperphosphoryliert wird und die Tiere durch eine verminderte räumliche

Orientierung auffallen.

[161-163]

Neben der Tau-Phosphorylierung tritt das Enzym auch mit anderen Molekülen in

Interaktion, die in der Alzheimerkaskade von Bedeutung sind. So ist z.B. bekannt,

dass GSK3β an die Aminosäurereste 250-298 von Presenilin1 (PS1) binden

kann.

[164]

Diese befinden sich in unmittelbarer Nähe des bei PS1 vermuteten aktiven

Zentrums, so dass ein direkter Einfluss auf die APP-Prozessierung angenommen

wird. Von funktionaler Bedeutung scheint auch die von GSK3β abhängige

Phosphorylierung des Ser

397

, welche das Niveau der C-terminalen Fragmente

reguliert. In Arbeiten von Kirschenbaum et al. konnten allerdings keine eindeutigen

Effekte der PS1-Phosphorylierung auf die APP-Spaltung festgestellt werden.

[165,166]

Trotzdem sieht es so aus, dass die GSK3-Aktivität die Aβ-Bildung über das PS1

beeinflussen könnte, weshalb es weiter von großem Interesse ist, diese Möglichkeit

genau zu untersuchen.

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