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1 Alzheimersche Krankheit

anwächst. Schritt 0: Falls ein Tau-Molekül in einer „falschen“ Konformation vorliegt, kann es keine

Aggregation vorantreiben, bzw. ist es vielleicht sogar in der Lage, diese zu inhibieren. Für natürliches

Tau liegt das Gleichgewicht fast vollständig auf der Seite der Monomere; Dimere bilden sich lediglich

in sehr geringen Mengen und die Aggregation ist unerheblich. Das Gleichgewicht kann allerdings auf

die Seite der Aggregation verschoben werden, indem die Tau-Konzentration erhöht wird (z.B. durch

Loslösen von den Mikrotubuli), durch Entfernen von N- oder C-terminalen Domänen von Tau (die

Mikrotubulin-Bindungs-Domäne bildet den Kern der Aggregation), bei FTDP-17 Mutationen

(erleichtern den Übergang zur β-Faltblatt-Struktur), durch Oxidation (wenn es zu stabilen Dimeren

führt) oder durch Zugabe von Polyanionen oder Fettsäuren (diese verbessern die „Klebrigkeit“ von

Tau, indem sie Ladungen kompensieren). (B), (C) Aggregation von 3R-Tau (Fragment K19) und 4R-

Tau (K18) unter reduzierenden und oxidierenden Bedingungen: Unter den reduzierenden

Bedingungen (B) sind die 3R und 4R Tau-Fragmente in der Lage zu einer Konformationsänderung

und bilden nicht kovalente Dimere. Allerdings müssen Polyanione anwesend sein, um die Reaktion zu

einer Aggregation zu ermöglichen. Eine Ausnahme bildet das 4R-Tau mit einer ∆K280 Mutation,

welche in der Lage ist, selbst ohne Anwesenheit von Polyanionen auf Grund ihrer erhöhten Tendenz

zur Bildung von β-Faltblatt-Strukturen PHF Aggregate zu bilden. Unter oxidierenden Bedingungen (C)

ermöglicht die Bildung eines kovalenten Dimers bei 3R-Tau (C322) die Verschiebung des

Gleichgewichts auf die Seite der Aggregation. Die Reaktion kann durch Zugabe von Polyanionen

weiter beschleunigt werden. Im Fall von 4R-Tau sorgt allerdings die intramolekulare Disulfid-Brücke

dafür, dass Tau in einer „falschen“ Konformation verbleibt, weshalb die Aggregation nur sehr langsam

bzw. fast gar nicht eintritt.

[118]

1.5.3.3 Tau-Aggregation in vivo

Von großer Bedeutung im Verständnis der Tau-Pathologie ist die Erforschung des

Aggregation-Mechanismus. Wie kann ein normalerweise extrem lösliches Protein,

dessen physiologische Bedeutung ist mit Mikrotubuli assoziiert zu sein und diese zu

stabilisieren, seine Eigenschaften ablegen und einen polymeren, unlöslichen Zustand

annehmen? Forschungserfolge der letzten Jahre geben eine immer genauere

Antwort auf diese Frage, mit der Hoffnung, Methoden und Wege zu finden, die eine

Bildung der Neurofibrillären Bündel verhindern bzw. rückgängig machen können.

Durch Entdeckung des monoklonalen Antikörpers Alz50 konnten zum ersten Mal so

genannte pretangles nachgewiesen werden.

[146,147]

Die amorphen Aggregate in den

pretangles treten sowohl frei im Cytoplasma als auch assoziiert mit verschiedenen

Zellorganellen auf.

[148]

Bemerkenswert an dieser Entdeckung war vor allem, dass der

Alz50-Antikörper nur an Tau bindet, wenn dessen Amino-Terminus in Kontakt mit der

Mikrotubulin-Bindungs-Domäne tritt. Es kommt zu einer Veränderung der im

natürlichen Tau vorliegenden random coil-Sekundärstruktur zu einer kompakteren

„Alz50-Form“.

[149]

Weitere strukturelle Veränderungen führen zur Ausbildung von β-

Faltblattstrukturen, welche durch β-Faltblatt sensitive Farbstoffe wie Thioflavin-S

(ThS) oder Thiazin Rot nachgewiesen werden können. Erste Aggregate, die sich auf

diese Weise anfärben lassen, sind mit Membranstrukturen assoziiert, weshalb

angenommen wird, dass Veränderungen der Sekundärstruktur von Tau durch die

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