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3 Aufgabenstellung

3 Problem- und Aufgabenstellung

Die steigende Lebenserwartung des Menschen wird zu einer dramatischen Zunahme

der Morbus Alzheimer-Prävalenz führen. Da Alzheimerpatienten außerdem

besonders pflege- und damit kostenintensiv sind, könnte die Zunahme der

Krankenzahlen zu einem starken Anstieg der Gesundheitskosten führen. Die

hauptamtliche Geschäftsführerin der Gesellschaft Alzheimer’s Disease International

(ADI) Elizabeth Rimmer erklärte im Rahmen des Welt-Alzheimertages im September

2004, dass die direkten Kosten für Demenzkranke bei Älteren insgesamt höher sind

als für Herzerkrankungen, Krebs und Schlaganfälle zusammen. Trotzdem würden die

Forschungsausgaben zu diesem Zeitpunkt nur 10% der Forschungsausgaben für

Herzerkrankungen und 3% der Forschungsausgaben für Krebs entsprechen. Alles in

allem besteht ein großes Interesse an Therapiemöglichkeiten, die diese

Entwicklungen aufhalten.

Es wird davon ausgegangen, dass es nicht eine Ursache für Morbus Alzheimer gibt.

Wahrscheinlich sind es viele Faktoren, deren Zusammenwirken von Bedeutung für

die Krankheitsentstehung ist.

In der vorliegenden Dissertation werden deshalb verschiedene Ansätze bearbeitet,

die mit der molekularen Pathogenese von Morbus Alzheimer in Verbindung gebracht

werden.

Aufgrund der geschilderten Rolle der β-Sekretase und deren Einfluss auf die

Plaquebildung liegt die Verwendung von entsprechenden Inhibitoren als potentielle

Wirkstoffe nahe. Ein Ziel dieser Arbeit ist es, neue nicht-peptidische BACE-

Inhibitoren zu synthetisieren, um deren Potential als potentielle Arzneistoffe zu

untersuchen.

Neben der β-Sekretase spielt die γ-Sekretase eine wichtige Funktion in der Amyloid-

Kaskaden-Hypothese. Das Potential der γ-Sekretase schien allerdings durch die

Tatsache eingeschränkt, dass die Hemmung jene Signalübertragung beeinträchtigen

könnte, die über den Rezeptor Notch verläuft. Bekannt ist, dass der Notch-Rezeptor

an Wechselwirkungen zwischen Zellen beteiligt ist, die wichtig für Embryogenese,

Hämatopoese und für die Differenzierung neuronaler Stammzellen sind. Hohe Dosen

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