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2 Wirkstoffdesign

Austauschprozesses bestimmt letztlich, ob die Wasserstoffbrücken-Bildung zwischen

Protein und Ligand zur Bindungsaffinität beiträgt.

Je nach Elektronegativität der beteiligten Atome können Wasserstoffbrücken in

schwache und starke Wechselwirkungen eingeteilt werden (Tab. 2.1). Die meisten

zählen dabei zu den High-barrier H-Brücken (HBHB). Das H-Atom ist hier stärker an

das Donoratom gebunden als an das Akzeptoratom. Hingegen liegt bei den Low-

barrier H-Brücken (LBHB) das Wasserstoff-Atom gleichermaßen zwischen den

beiden Atomen verteilt vor. Diese Brücken sind symmetrisch aufgebaut, haben einen

Winkel von 180° und sind sehr stark.

LB-H-Brücken HB-H-Brücken

Starke Schwache Sehr schwache

O-H⋅⋅⋅O

O-H⋅⋅⋅O N-H⋅⋅⋅N O-H⋅⋅⋅π-System

F-H⋅⋅⋅F O-H⋅⋅⋅N

N-H⋅⋅⋅O

Tabelle 2.1. Stärke von Wasserstoffbrücken.

Neben den Wasserstoffbrücken können geladene Gruppen des Liganden an

entgegengesetzt geladene Gruppen des Proteins über ionische Wechselwirkungen

(auch Salzbrücken genannt) für die molekulare Erkennung verantwortlich sein. Im

Protein sind bei physiologischem pH-Wert (ca. 7.4) die Guanidin-Seitenketten von

Arginin (pK

= 12.5) und die Aminseitenkette von Lysin (pK

= 10.8) protoniert und

damit positiv geladen. Die Imidazol-Seitenkette von Histidin (pK

= 6.5) kann in

Abhängigkeit der mikroskopischen Umgebung protoniert oder neutral vorliegen.

Negativ geladene Gruppen stellen die Carboxylat-Seitenketten von Asparagin- (pK

3.9) und Glutaminsäure (pK

= 4.1) dar. Allerdings hängt der genaue

Protonierungszustand auch hier von den lokalen elektrostatischen Verhältnissen in

der Umgebung der jeweiligen funktionellen Gruppe ab und kann sich sogar während

der Ligandenbindung ändern.

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Wesentliche Beiträge zur Affinität eines Liganden zu seinem Rezeptor liefern auch

sog. Dispersionswechselwirkungen (van-der-Waals-Wechselwirkungen, London-

Dispersionskräfte). Es handelt sich dabei um Anziehungskräfte zwischen induzierten

Dipolen, welche auf sehr kurzem Abstand wirken (∼1/r

) und sehr schwach sind, sich

bei größeren Assoziationsflächen aber zu beträchtlichen Energiebeiträgen

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