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4 Tetram- und Tetronsäuren als β-Sekretase-Inhibitoren

Die retrosynthetische Analyse der Tetramsäuren zeigt, dass durch Verwendung

verschiedener Derivate als Ausgangsmaterialien, es relativ einfach erscheint, diese

beiden Seiten flexibel zu gestalten. Als Bausteine für eine zweistufige Synthese der

Tetramsäuren kommen C-terminal-geschützte Aminosäuren und Thioessigsäure-

Verbindungen in Frage. Gerade beim Aminosäurebaustein ist eine große Auswahl an

preiswerten, kommerziell erhältlichen Edukten gegeben. Von den Thioessigsäure-

Derivaten des vorliegenden Musters sind dagegen nur wenige erhältlich. Über

Substitution eines entsprechenden Halogenids mit Thioglykolsäure sollten sie

allerdings leicht zugänglich sein.

R NH

Dieckmann

Kondensation

Peptid-

Kupplung

Schema 4.1. Retrosynthetische Betrachtung der Tetramsäuresynthese. Die Syntheseplanung der

Tetramsäuren orientiert sich an der Struktur des HIV-1-Inhibitors 21.

Die Retrosynthese der Tetronsäuren sieht eine sehr ähnliche Reaktionsfolge vor

(Schema 4.2). Als Vorläufer zu den cyclischen Produkten kommen Depsipeptide in

Frage. Diese können z.B. über Veresterungsreaktionen von

α-Hydroxycarbonsäuren mit entsprechenden Thioessigsäure-Verbindungen

hergestellt werden. Als negativer Aspekt bei dieser Strategie erscheint allerdings die

Tatsache, dass nur relativ wenig α-Hydroxycarbonsäuren kommerziell erhältlich sind.

Alternative Darstellungen der entsprechenden Depsipeptid-Vorläufer sollten deshalb

in Betracht gezogen werden.

Eine Oxidation des Thioether-Motivs der gewünschten Tetron- und Tetramsäuren zu

entsprechenden Sulfoxiden oder Sulfonen erscheint als gute Strategie, um die

Affinitäten der potentiellen BACE

1-Inhibitoren zu steigern. Durch die Einführung

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