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4 Tetram- und Tetronsäuren als β-Sekretase-Inhibitoren

4.2.4 Synthese der Sulfotetramsäuren 131 und 132

Sulfoxide werden am häufigsten durch eine Oxidation von Sulfiden mit Persäuren,

tert-BuOOH oder H

hergestellt. Man erhält sie chemoselektiv, wenn man ein

Äquivalent des betreffenden Oxidationsmittels einsetzt. Zu Sulfonen gelangt man aus

den gleichen Sulfiden ebenso chemoselektiv, nur muss man zwei Äquivalente der

gleichen Oxidationsmittel einsetzen. Die Oxidationen laufen beide nach dem gleichen

Muster ab: das Schwefelatom reagiert als Nukleophil in einer S

2-artigen

Substitutionsreaktion mit einem Sauerstoffatom der O-O-Bindung von einer Persäure

oder H

(Schema 4.8).

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Als Oxidationsmittel bei der vorliegenden Herstellung der Sulfotetramsäuren 131 und

132 diente die Peroxysäure mCPBA. Ausgehend von D,L-Leucin wurde zunächst der

Benzylester 127 hergestellt. Dieser konnte unter Verwendung der EDAC/HOBt-

Kupplungsreagenzien mit der Thioessigsäure 30 verknüpft und anschließend mit 1.2

Äquivalent ungereinigter 70%iger mCPBA bei -50°C oxidiert werden. Dabei verlief

die Reaktion keinesfalls chemoselektiv. Als Reaktionsprodukt wurde ein

entsprechendes 1:2 Gemisch des Sulfoxids 129 und des Sulfons 130 identifiziert,

welches mittels Flash-Säulenchromatographie aufgetrennt werden konnte. Sowohl

Sulfoxid als auch Sulfon sind interessante Strukturtypen, die beide die Möglichkeit

bieten, als Wasserstoffbrücken-Akzeptor Interaktionen mit Aminosäuren einzugehen.

Auf die Ausarbeitung von selektiven Oxidationsbedingungen konnte deshalb

verzichtet werden. Durch abschließende Reaktion der Verbindungen 129 und 130 mit

KOBu

in THF konnten die beiden Sulfotetramsäuren 131 (1:1 Diastereomeren-

gemisch) und 132 (racemisch) mit moderaten Ausbeuten erhalten werden (Schema

4.8).

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