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1 Alzheimersche Krankheit

Sekretase an Stellen, die in der Zellmembran lokalisiert sind. Diese Tatsache stellt

die Strukturaufklärung vor große Schwierigkeiten und verhinderte bis heute eine

erfolgreiche Kristallisation der γ-Sekretase.

Genmutationen von Presenilin1 (PS1) und Presenilin2 (PS2) beeinflussen die Aβ

Produktion sowohl in transgenen Tiermodellen als auch im menschlichen Plasma in

erheblichem Maße.

[81-84]

Außerdem resultieren Versuche mit PS1/PS2 knockout

Mäusen in einem völligen Verlust der γ-Sekretase-Aktivität, so dass ein direkter

Zusammenhang zu den Presenilinen gezeigt werden konnte.

PS1 und PS2 sind homologe, polytope Transmembranproteine mit 10 hydrophoben

Domänen (HD). Die favorisierte Auffassung, dass 8 dieser Bereiche in der Membran

lokalisiert sind, wurde durch eine kürzlich erschienene Arbeit geringfügig korrigiert.

Durch Einführung von Glykolisierungsstellen in PS1 konnte festgestellt werden, dass

die Struktur wahrscheinlich aus 9 Transmembrandomänen (TM) besteht.

[85]

Der N-

Terminus befindet sich zusammen mit einer großen hydrophilen Schleife im Cytosol,

wohingegen der C-Terminus entweder im Endoplasmatischen Retikulum (ER) oder

im extrazellulären Bereich sitzt (Abb. 1.13).

Abbildung 1.13. Modell für Presenilin1 mit einer 9-TM-Domäne, dem N-Terminus und der großen

hydrophilen Schleife im Cytosol, sowie dem C-Terminus im Lumen oder extrazellulären Raum. Die

beiden hellen Kreise auf der 6. und 8. TM-Domäne repräsentieren die katalytischen Aspartate (Asp

257

und Asp

385

[85]

Verschiedene transition-state analoge Inhibitoren deuten darauf hin, dass es sich bei

der γ-Sekretase um eine unübliche transmembrane Aspartylprotease handelt.

[86]

Ersatz der Asparaginsäuren Asp

257

und Asp

385

in den TM-Domänen 6 und 8 und der

daraus resultierende Verlust der Enzymaktivität verstärken diese Annahme.

[87]

Für eine γ-Sekretase-Aktivität sind neben dem PS als katalytische Untereinheit

allerdings weitere Komponenten notwendig. Es scheint heute erwiesen, dass die γ-

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