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Abbildung 4.10. Ausgewählte Beispiele von Tetron- und Tetramsäuren.

[223]

............ 74

Abbildung 4.11. Vermutete Interaktionen der N-substituierten Tetramsäuren. ......... 77

Abbildung 4.12. „Docking“ von Verbindung 123 in die aktive Tasche von BACE1. .. 78

Abbildung 5.1. Strukturen der potenten γ-Sekretase-Inhibitoren DAPT (13) und

Ly411575 (14). ................................................................................................. 81

Abbildung 5.2. Strukturen der DAPT-analogen Verbindungen 149-154 mit

säurelabiler Gruppe am C-Terminus. ................................................................ 83

Abbildung 5.3. Stabilisierung des Diazodipols durch die Carbonylfunktion. ............. 84

Abbildung 6.1. Strukturen der γ-Sekretase-Inhibitoren 17 und 173. ......................... 92

Abbildung 6.2. Dihydropyridin-Verbindung 176. ...................................................... 95

Abbildung 7.1. Struktur der Substanz AR-A014418 (177). ....................................... 97

Abbildung 7.2. Strukturen der Verbindungen aus der 1. Generation 180-191. ....... 98

Abbildung 7.3. Strukturen der Verbindungen 194-197. ............................................ 99

Abbildung 7.4. Strukturen der Verbindungen aus der 2. Generation 200-203. ...... 100

Abbildung 7.5. Graphische Auswertung der Aβ-Hemmung (180-190). .................. 101

Abbildung 7.6. Graphische Auswertung der Aβ-Hemmung (188, 200-202). .......... 102

Abbildung 7.7. Graphische Auswertung des N2a-Tau4R-EGFP-Zellassays. ......... 103

Abbildung 7.8. Graphische Auswertung des Hefezellen-Assays. ........................... 104

Abbildung 7.9. BACE-Inhibitor 204 und der „Torrey Pines“ γ-Sekretase Modulator 18.

........................................................................................................................ 105

Abbildung 8.1. Strukturen des training sets 205-215. ............................................. 110

Abbildung 8.2. Strukturen des training sets 216-225. ............................................. 111

Abbildung 8.3. Effekt des Poling-Terms auf den Konformationsraum.

[284]

.............. 117

Abbildung 8.4. Phasen des HypoGen-Algorithmus. ............................................... 120

Abbildung 8.5. Schema der konstruktiven Phase des HypoGen-Algorithmus. ....... 121

Abbildung 8.6. Schema der subtraktiven Phase des HypoGen-Algorithmus. ......... 122

Abbildung 8.7. Verbindung 250 überlagert mit einem 4-feature pharmakophoren

Modell.............................................................................................................. 124

Abbildung 8.8. Verbindung 246 überlagert mit einem 5-feature pharmakophoren

Modell.............................................................................................................. 125

Abbildung 8.9. Veränderung der spektralen Eigenschaften von Thioflavin-S während

der Aggregation von Tau. ............................................................................... 126

Abbildung 8.10. Strukturen der ausgewählten Verbindungen 226-239 und

entsprechende Ergebnisse des biologischen Tests. ....................................... 127

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