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1 Alzheimersche Krankheit

1.5.3.2 Tau-Aggregation in vitro

Momentan sind ca. 22 verschiedene Krankheiten bekannt, in welchen eine

Veränderung der Sekundärstruktur eines Proteins entscheidenden Einfluss auf den

Krankheitsverlauf nimmt. Unter ihnen sind fünf (Creutzfeldt Jakob Krankheit,

Huntingtons Krankheit, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer und Frontotemporale

Demenz), in welchen diese fehlerhafte „Umfaltung“ im Gehirn stattfindet. Die präzise

Art und Weise wie ein üblicherweise unlösliches Protein seine Sekundärstruktur

derart umgestalten kann, dass daraus stabile Polymere mit völlig anderen

Eigenschaften entstehen, bleibt ungeklärt. Vereinheitlichte in vitro Modelle bieten die

Möglichkeit, die Ursachen der Bildung von PHFs besser zu verstehen.

Die Rekonstruktion der Tau-Aggregation war zunächst von zwei grundlegenden

Problemen bestimmt. Aufgrund der extrem hydrophilen Eigenschaft von Tau und der

daraus resultierenden sehr geringen Aggregationstendenz war es schwierig, die

Stufen der PHF-Bildung mit biochemischen bzw. spektroskopischen Methoden zu

verfolgen. Außerdem bestanden Zweifel, ob in vitro Aggregate mit denen aus der

Alzheimerschen Krankheit vergleichbar sind.

Mit der Entdeckung verschiedener Eigenschaften verlor das Problem der langsamen

Aggregationsrate immer mehr an Bedeutung. Durch Wahl von geeigneten Tau-

Domänen, die Region der Mikrotubulin-Bindungs-Domänen allein bildet z.B.

wesentlich schneller PHFs als „normales“ Tau,

[130-132]

und durch Addition gewisser

Co-Faktoren wie z.B. Polyanionen (Heparin, Polyglutamat, Nukleinsäuren wie RNA)

oder Fettsäuren konnte die Aggregationsgeschwindigkeit enorm gesteigert

werden.

[133-137]

Die Interaktion mit Polyanionen führt im Tau-Molekül zu einer Änderung der meist im

random coil vorliegenden Sekundärstruktur. In manchen Bereichen kommt es zur

Bildung von β-Faltblatt-Strukturen. Es konnten zwei Hexapeptid-Motive in der zweiten

und dritten Mikrotubulin-Bindungs-Domäne identifiziert werden, die ganz

entscheidend an dieser Konformationsänderung mitwirken.

[138]

Manche FTDP-17

Mutationen liegen z.B. innerhalb oder in unmittelbarer Nähe zu diesen Hexapeptiden

(∆K280, Abb. 1.15) und beschleunigen die PHF-Aggregation, indem sie die Neigung

zu einer β-Faltblatt-Struktur erhöhen.

[139,140]

Die Mikrotubulin-Bindungs-Domäne

bildet folglich das Zentrum einer Tau-Faser im Rekombinant. Dies konnte genauso

für Tau-Fasern in Gehirnen von Alzheimererkrankten gezeigt werden.

[141-143]

Durch

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