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10 Zusammenfassung

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bestehen vor allem über die Funktionsweise der intramolekularen Substraterkennung

und –spaltung der γ-Sekretase. Schwierig ist in diesem Zusammenhang vor allem die

Erklärung, wie das für die Proteolyse benötigte Wasser in der hydrophoben

Umgebung der Zellmembran zur Verfügung gestellt wird. Verschiedene Theorien

wurden vorgeschlagen, so dass über die Lokalisierung des aktiven γ-Sekretase-

Komplexes Uneinigkeit besteht.

In Kapitel 6 dieser Arbeit wird die Synthese eines potentiell membran-

undurchlässigen γ-Sekretase-Inhibitors beschrieben. Eine Lokalisierung des aktiven

Komplexes innerhalb der Zelle erscheint vor diesem Hintergrund eher

unwahrscheinlich.

10.4 Inhibition von GSK3β

Neben der vielversprechenden Möglichkeit zur Ausschaltung der Aβ-Bildung über die

Blockierung der β- und γ-Sekretase, gehen Versuche dahin, das Auftreten der

Neurofibrillenbündel zu verhindern. Ein Ziel ist dabei die Blockade jener Kinasen,

welche das Tau-Protein mit Phosphatgruppen überfrachten. Durch die Verknüpfung

von Tau mit APP bzw. der γ-Sekretase über die Glykogen Synthase Kinase 3 ergibt

sich die Hoffnung, dass vielleicht eine Substanz in der Lage sein könnte, beide

pathogenen Merkmale der Alzheimer-Demenz zu unterbinden. Ein von AstraZeneca

bekanntes selektives GSK3β-Grundgerüst wurde deshalb, wie in Kapitel 7

beschrieben, chemisch verändert und auf die Möglichkeit zur Hemmung von Aβ und

der Tau-Phosphorylierung getestet. Es konnte gezeigt werden, dass diejenigen

Verbindungen, welche in naher chemischer Verwandtschaft zum gewählten

AstraZeneca-Leitmotiv stehen, lediglich die Tau-Phosphorylierung verhindern. Die

Aβ-Bildung blieb von diesen Substanzen nahezu unberührt. Bei einem der Derivate

konnte eine erhebliche Aβ-Reduzierung festgestellt werden, die allerdings ohne

Hemmung der Tau-Phosphorylierung einherging. Es kann der Verdacht geäußert

werden, dass es sich dabei um einen γ-Sekretase-Modulator handelt. Diese

Vermutung muss allerdings durch weitere Experimente bestätigt werden.

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