Sharp R-120DW Bedienungsanleitung Seite 177
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- Inhaltsverzeichnis
- LESEZEICHEN
Bewertet. / 5. Basierend auf Kundenbewertungen
9 Synthese von Tau-Aggregations- und Depolymerisations-Inhibitoren
153
bzw. Pyrrolidingruppen. Sollte die Struktur-Aktivitätsbeziehung schlüssig sein, kann
man auf Verbindungen mit zumindest geringfügig gesteigerter Aktivität hoffen.
Neben der guten Aktivität besitzen diese Benzimidazolderivate im Vergleich zu den
noch etwas potenteren Biphenyl-Verbindungen einen deutlich niedrigeren
cLogP-
Wert, was sie als bessere Wirkstoffkandidaten erscheinen lässt. (
300: cLogP = 6.68,
302: cLogP = 6.45; 321: cLogP = 3.78; 323: cLogP = 3.55).
Substanz
LDH [%] ±
Substanz
LDH [%] ±
Substanz
LDH [%] ±
294
56.8 5.1
311
9.3 4.1
335
46.9 6.7
295
13.6 5.0
312
n.b. n.b.
336
-1.1 4.9
296
12.9 3.3
313
2.0 1.4
337
42.5 2.9
297
12.5 12.5
314
18.8 7.7
338
8.6 3.9
298
15.4 9.4
315
n.b. n.b.
339
6.5 4.5
299
3.6 4.5
316
n.b. n.b.
340
3.8 5.2
300
44.7 9.6
317
n.b. n.b.
341
4.9 4.9
301
5.0 8.1
318
n.b. n.b.
346
22.7 9.0
302
6.2 4.6
319
n.b. n.b.
347
n.b. n.b.
303
n.b. n.b.
320
11.5 8.7
350
6.4 3.9
304
8.2 5.1
321
5.2 6.6
351
2.1 3.3
305
4.2 1.8
322
n.b. n.b.
357
n.b. n.b.
306
18.7 3.4
323
n.b. n.b.
358
n.b. n.b.
307
15.3 12.1
324
n.b. n.b.
364
n.b. n.b.
308
15.7 9.7
332
2.6 1.3
369
n.b. n.b.
309
22.6 8.7
333
4.9 5.2
370
n.b. n.b.
310
4.6 5.2
334
18.4 10.2
375
n.b. n.b.
Tabelle 9.2. Ergebnisse des Lactatdehydrogenase-Assays (LDH-Assay), n.b. = Cytotoxizität der
Verbindung wurde nicht bestimmt.
Außer der biologischen Aktivität der einzelnen Verbindungen wurden erste
Untersuchungen zur Zelltoxizität durchgeführt. In einem Lactatdehydrogenase-Assay
(LDH-Assay) wurde die Cytotoxizität von substratbehandelten Zellen photometrisch
bei 500 nm durch die Reduzierung von NAD
+
zu NADH+H
+
und anschließender
Konversion eines gelben Tetrazoliumsalzes zu Formazan (rot) bestimmt und relativ
zu DMSO quantifiziert (Tab. 9.2). Je kleiner dabei der angegebene prozentuale Wert
aus dem LDH-Assay ist, desto geringer kann die Substanz als cytotoxisch
angesehen werden. Vergleicht man die Verbindungen mit den höchsten Aktivitäten
- Danksagung 3
- Inhaltsverzeichnis 5
- 11 EXPERIMENTELLER TEIL 163 8
- 12 LITERATURVERZEICHNIS 294 14
- Abbildungsverzeichnis 15
- Verzeichnis der Schemata 18
- Verzeichnis der Tabellen 19
- Abkürzungen und Akronyme 20
- Verzeichnis der Aminosäuren 23
- 1.3 Risikofaktoren 29
- 1.5.1 Der APP-Metabolismus 33
- 1.5.2 Aspartylproteasen 37
- 1-Aktivität (IC 45
- 1. Es konnten keinerlei 45
- [119,120] 52
- [130-132] 54
- [133-137] 54
- [139,140] 54
- [141-143] 54
- [136,137] 55
- Reduzierende Bedingungen 56
- Oxidierende Bedingungen 56
- [146,147] 57
- Superoxid↑ 63
- [180,181] 64
- 2 Wirkstoffdesign 65
- [186,187] 69
- [189,190] 69
- [194,195] 71
- [196,197] 72
- 2.4 Pharmakokinetik 74
- [209,210] 75
- Inhibitoren 80
- [224-229] 84
- [228,230] 84
- [233-235] 91
- Akzeptor 96
- Emission 97
- Anregung 97
- 1 bilden. Für 101
- 1. Zur Verfügung 102
- Asparaginsäureaktivierung 103
- Terminus 107
- 5.3 Synthese 108
- Sekretase-Inhibitors 115
- 6.2 Syntheseplan 116
- 6.3 Synthese 118
- 7.1 Einleitung 120
- 7.3 Synthese 122
- 7.4 Biologische Aktivität 124
- Aβ-Gehalt [%] 125
- (% control ± SD) 126
- = cell death 127
- Gehalt [%] 128
- 200-203 geschehen ist 130
- 8.1 Einleitung 131
- Screening mit CATALYST 132
- Screening 134
- 8.3 Algorithmen in CATALYST 136
- Poling-Funktion genannt 140
- 5.3)MAlog()Alog( > 143
- 1. Generation der 144
- 5.3)MAlog()Alog( >− 146
- -feature 148
- 9.1 Einleitung 155
- 235), bei denen in ersten 156
- 256 ins Auge gefasst. Sie 156
- 9.3 Synthese 159
- Ausbeuten 160
- 370 (Schema 169
- 9.4 Biologische Aktivität 173
- 10 Zusammenfassung 182
- 10.3 γ-Sekretase-Inhibitoren 184
- 10.4 Inhibition von GSK3β 185
- 10.5 Tau-Inhibitoren 186
- 11 Experimenteller Teil 187
- Bromacetamide 86-89 189
- N HCl-Lsg 190
- Tetramsäuren 43-85 196
- Tetronsäuren 95-100 223
- N HCl-Lsg. (3 x 30 237
- 11.9 Synthese von DAPT (13) 243
- Derivate 149-153 245
- N HCl-Lsg. (3 x 30 mL), 0.1N 246
- DAPT-Derivats 152 250
- N HCl-Lsg. (3 x 10 mL) 253
- N HCl-Lsg. (3 x 20 253
- 200-203 255
- 346/347 297
- 12 Literaturverzeichnis 318
- Lebenslauf 329
- Veröffentlichungen 331
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