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2 Wirkstoffdesign

Pharmakokinetik beschreibt, wie rasch und in welchem Ausmaß nach der

Verabreichung eines Stoffes dieser anschließend im Blutplasma und in den

verschiedenen Körpergeweben auftritt und wo und in welcher Weise er wieder

ausgeschieden wird.

Die Verabreichung eines Medikaments kann oral, durch Aufnahme und Absorption

des Wirkstoffes im Magen-Darm-Trakt oder durch verschiedenste Arten von

Injektionen und Diffusionen durch Haut oder Schleimhäute erfolgen.

[207]

Man

unterscheidet dabei die systemische und die lokale Anwendung. Für systemische

Anwendungen ist die orale Aufnahme die bevorzugt angestrebte Art der

Verabreichung. Um den Wirkungsort zu erreichen, muss der Wirkstoff dabei mit

lipophilen (z.B. Membranen) und wässrigen (z.B. Cytoplasma) Umgebungen

wechselwirken können. Eine besondere Herausforderung besteht darin, Substanzen

zu entwickeln, welche oral verfügbar sind, aber trotzdem die Blut-Hirn-Schranke

überwinden und ihren Wirkstoff im Gehirn entfalten. Die Blut-Hirn-Schranke ist eine

physiologische Barriere zwischen dem Zentralnervensystem und dem Blutkreislauf.

Sie dient dazu, die Milieubedingungen im Gehirn aufrecht zu erhalten und sie von

denen des Blutes abzugrenzen.

Lipophilie, Größe und Ionisationsgrad einer Substanz sind hilfreiche Parameter, um

bestimmte Eigenschaften eines potentiellen Wirkstoffkandidaten abzuschätzen.

Quantitativ ausgedrückt wird die Lipophilie einer bestimmten Substanz durch den

Logarithmus ihres Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten (logP). LogP-Werte

können gemessen oder mit relativ hoher Zuverlässigkeit berechnet werden

(calculated logP, clogP).

[208]

Ein weiterer nutzvoller Parameter für die Abschätzung

des Verhaltens einer Substanz ist die molecular polar surface area (PSA). Diese ist

definiert als Summe an Oberflächen von polaren Atomen (üblicherweise Sauerstoff,

Stickstoff…) in einem Molekül.

Durch eine statistische Analyse von Christopher A. Lipinski im Jahr 1997 von den

damals im WDI (world drug index) verzeichneten 50.000 Wirkstoffen, konnten

qualitative Regeln für die Eigenschaften von geeigneten (drug-like) Molekülen

aufgestellt werden. Nach dieser Lipinski’s rule of five sollte ein oralverfügbarer

Wirkstoff das Molekulargewicht von 500 g/mol nicht überschreiten, sein logP sollte

unter 5 sein und es sollten nicht mehr als 5 H-Brücken Donor- und nicht mehr als

zehn H-Brücken Akzeptor-Atome im Molekül vorhanden sein.

[209,210]

Obwohl es sich

bei dieser Regel lediglich um eine qualitative Aussage mit vielen Ausnahmen

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